Angew. 三氟甲基取代吖丙啶类化合物合成的新策略

导读

含氟化合物的合成及其在药物化学、材料科学等领域的应用倍受关注。近日，来自匈牙利厄特沃什·罗兰大学（Eotvos Lorand University）的Zoltan Novak等人设计了一种三氟丙烯基碘鎓化合物，可以高效与伯胺反应得到吖丙啶类化合物。该工作发表在Angew上，题目为“Design of Trifluoroalkenyl Iodonium Salts for a Hypervalency-Aided Alkenylation–Cyclization Strategy: Metal-Free Construction of Aziridine Rings”，DOI：10.1002/anie.201802347。

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三氟甲基能显著提高药物分子的代谢稳定性、亲脂性以及生物利用度，故被广泛用于药物分子合成设计之中。目前相关的研究主要集中于三氟甲基新试剂的开发以及新方法的应用，含氟砌块法被广泛应用于含氟化合物的合成之中。吖丙啶是有机合成中重要的中间体，该骨架广泛存在于具有生物活性的分子和天然产物中，常用于α/β-氨基酸、噁唑烷酮和内酰胺等的合成之中。吖丙啶的合成方法有很多，例如Aza-Darzens反应等等，但2-三氟甲基取代的衍生物的合成方法还存在一些问题（底物范围窄、反应条件苛刻等）。

作者试图设计一种新的方法来合成三氟甲基取代吖丙啶类化合物，基于逆合成分析，设想通过C2-CF₃合成子和简单易得的伯胺来合成吖丙啶环（Scheme 1）。作者认为芳基碘鎓离子作为离去基团的三氟丙烯合成子可能是反应的关键，先前的量子化学计算表明碘鎓阳离子作为离去基团较Cl^-、 Br^-、 I^- 或 Ar₂S⁺等离去基在决速步的活化能要低10-19 Kcal/mol，碘鎓离子的强离去能力使得该反应能够在温和的条件下进行。

Scheme 1：反应的逆合成分析及设计思路

尽管烯基碘鎓物种的合成及性质早有报道，但与常见的二芳基碘鎓盐相比其合成方法还有一定的局限性。基于之前含氟高价碘鎓物种的研究，作者设计了新的三氟丙烯基碘鎓盐作为合成吖丙啶环的合成子（Scheme 2）。

Scheme 2：三氟丙烯基碘鎓盐的合成

接下来，作者以2-氨基联苯作为模板底物在温和的条件下对溶剂、碱、试剂当量等因素进行了筛选（Table 1）。结果表明，三氟丙烯基碘鎓盐与底物反应得到了唯一的三元氮杂环产物，以Na₂CO₃为碱，二氯甲烷或乙醚为溶剂，产率最高（82%）（Entry 1-2）。

在得到最佳反应条件后，作者对底物进行了拓展，结果表明底物兼容性十分好，对各种吸电子给电子（杂）芳烃都能以较高收率得到三元氮杂环产物。该方法也适用于脂肪胺（3ab-3ap），但收率较芳香胺要低。

Scheme 3：底物拓展

总结：Zoltan Novak课题组设计了一种新的三氟甲基合成子-三氟丙烯基碘鎓盐，该化合物中碘鎓的离去性能十分好，因而反应性较卤素负离子、锍鎓离子、砜基等要强。该试剂在温和条件下可以与各种芳环、杂芳环以及脂肪族伯胺形成三元氮杂环，产率中等到优良，底物兼容性广，为含氟吖丙啶类化合物的合成提供了新的思路。

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